上海藥物所、生化與細胞所等合作開展蛋白基因組學研究揭示肝癌發生發展機制和個性化診治新策略

文章來源:上海藥物研究所  |  發布時間:2019-10-01  |  【打印】 【關閉

  

  2019年10月3日,国际顶级学术期刊Cell在线发表了中國科學院上海药物研究所周虎课题组与复旦大学附属中山医院樊嘉院士课题组和中國科學院生物化学与细胞生物学研究所高大明课题组合作的最新成果“Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-related Hepatocellular Carcinoma”。该研究对159例感染HBV的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)病人的癌组织和配对癌旁肝组织样本进行了蛋白基因组(proteogenomics)研究,通过检测和整合分析基因突变、拷贝数变异、基因表达谱、蛋白质组及磷酸化蛋白质组等多维度数据,完整地揭示了肝癌的分子特性,全面解析了肝癌的发生和发展机制,为肝癌的精准分型与个体化治疗、疗效监测和预后判断提供了新的思路和策略。

  慢性乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是导致我国肝癌发生的最主要原因,约85%的肝癌患者携带HBV感染标志1。肝癌的發生發展是一個非常複雜的生物學過程,受到機體的系統性調控,基因突變會對HBV相關肝癌的表型産生怎樣的影響,目前這方面的研究報道較少,亟待深入探究。同時,新藥研究需要進行“源頭創新”,對肝癌的精准分子分型及分型相關的潛在生物標志物和藥物靶標進行研究,將有助于肝癌的個性化藥物研發。

  该研究揭示了我国肝癌突变谱与西方肝癌突变谱的不同之处。马兜铃酸被世界卫生组织列为1类致癌物,该研究发现35%的样本中含有马兜铃酸诱导的基因突变“指纹”,且突变“指纹”与肿瘤突变负荷增高、微环境免疫耐受显著相关,提示了免疫治疗对该类肝癌的潜在价值,说明了基于中国人肝癌数据开展临床转化研究的必要性。通过深入分析染色体拷贝数变异,揭示染色体4q和16q的缺失会通过反式效应(trans effect)影响细胞周期相关蛋白并促进肝癌的发生发展。

  根據蛋白質組數據可以將肝癌患者分爲三個亞型,分別爲代謝驅動型、微環境失調型和增殖驅動型,這三個亞型與基因組穩定性、癌栓的有無、甲胎蛋白豐度及RB1和TSC2基因突變等特征顯著相關。更重要的是,三個亞型的臨床預後顯著不同,且其預後價值不依賴于臨床上常用的TNM分期,有望爲肝癌的個性化精准治療和臨床預後判斷提供指導。

  該研究還系統地揭示了代謝異常在肝癌發生發展中的重要作用。作者發現,80.3%的肝髒特異性的蛋白質在腫瘤中表達下調,主要參與糖異生、解毒和尿素-氨代謝等肝髒特異性的代謝通路,而膽固醇代謝的關鍵酶和谷氨酰胺代謝相關蛋白在腫瘤中表達上調。這些數據揭示在感染HBV的HCC腫瘤中,肝髒特異性的功能發生代謝重編程。該研究還從多組學層次系統性闡釋了各種細胞代謝和信號通路在肝癌中的變化趨勢,其中糖酵解和脂肪酸代謝在癌中整體上調,膽汁酸代謝整體下調。作爲肝癌最常見的突變基因之一,CTNNB1突變型和野生型肝癌之間的蛋白質和磷酸化差異主要聚集于代謝通路。分析發現果糖二磷酸醛縮酶A(ALDOA)的磷酸化與CTNNB1突變相關。機制研究表明,ALDOA磷酸化可以增強肝癌細胞的糖代謝,進而促進肝癌的生長成瘤,且ALDOA的活性對于CTNNB1突變的肝癌細胞的增殖非常重要。因此,靶向調控代謝通路在肝癌防治中或將發揮重要的作用。

  該研究是國際首次按照最高標准對乙肝相關肝癌的大隊列臨床樣本進行的全景式多層次分析,不僅有新的有生物學意義的發現,而且産生的高質量大數據將爲廣大肝癌基礎與臨床研究者提供支持,從而有力推動肝癌研究領域的發展。這也是繼年初賀福初院士、錢小紅研究員和樊嘉院士團隊在Nature發表蛋白組學方法發現早期肝癌新藥物靶點的研究之後2,我國科學家運用系統生物學方法在肝癌研究領域的最新力作。

  樊嘉院士、周虎研究员和高大明研究员为本文共同通讯作者,中山医院高强教授、中國科學院上海药物研究所朱洪文博士、中山医院董良庆博士、至本医学施巍炜博士及中國科學院生物化学与细胞生物学研究所博士研究生陈然为本文共同第一作者。此外,该研究得到了CPTAC(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium)主任Henry Rodriguez教授、美国贝勒医学院章冰教授、华盛顿大学基因研究所Li Ding教授、美国西奈山伊坎医学院Pei Wang教授、耶鲁大学医学院助理教授刘延盛博士的大力支持。该研究也是依托于中國科學院上海药物研究所公共技术服务中心的重大科研产出,得到了中科院先导专项、科技部重点研发计划和中科院受体结构与功能重点实验室等经费资助。

   

  肝癌的蛋白基因組研究

  1. Strategies of primary prevention of liver cancer in China: Expert Consensus (2018). Zhonghua Zhong Liu Za Zhi (2018).

  2. Jiang, Y. et al. Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma. Nature (2019).

  全文鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867419310037