上海營養與健康研究所合作發現Stat6乙酰化調控抗腫瘤免疫反應的新機制

文章來源:上海營養與健康研究所  |  發布時間:2019-09-26  |  【打印】 【關閉

  

  2019年9月25日,国际学术期刊Nature Communications在线发表了肖意传研究组与秦骏研究组合作的最新研究成果“Modulation of M2 macrophage polarization by the crosstalk between Stat6 and Trim24”。该研究揭示了Stat6乙酰化调节巨噬细胞M2极化,进而影响体内抗肿瘤免疫的作用机理,为抗肿瘤免疫的调控提供了新的分子靶标。

  肿瘤微环境中的免疫细胞构成了肿瘤中的免疫调节系统,其中具有M2型特征的TAMs(tumor associated macrophages, TAMs)在抑制抗肿瘤免疫并促进肿瘤进程中起到了重要的调控作用,然而TAMs向M2极化精细调控的分子机制仍不清楚。本研究发现在巨噬细胞M2型极化过程中,调控极化的关键转录因子Stat6可以发生CBP介导的K383位点乙酰化修饰,该位点的乙酰化修饰能够明显抑制Stat6的转录活性以及下游M2型特征基因的表达。随后,通过高通量转录组测序(RNA-seq)结合蛋白质谱分析,研究人员发现了一种Trim家族蛋白的E3泛素连接酶Trim24能够与乙酰基转移酶CBP结合,介导CBP蛋白K119位点K63连接的泛素化修饰,增强CBP对Stat6的招募并促进CBP介导的Stat6蛋白K383位点乙酰化修饰,从而抑制Stat6的转录活性以及巨噬细胞的M2型极化。

  進一步的體內研究表明,Trim24基因在巨噬細胞中缺失後抑制了腫瘤微環境TAMs中Stat6蛋白K383位點的乙酰化修飾,進而促進了TAMs向M2方向的極化,由此促進了腫瘤的生長。研究人員還發現,乳腺癌病人腫瘤組織中TAMs相較癌旁正常組織中巨噬細胞表達更低水平TRIM24與更高水平的M2基因,且腫瘤細胞條件性培養基能明顯抑制人單核或巨噬細胞中TRIM24表達。這些結果提示腫瘤微環境可能通過抑制TAMs中Trim24的表達進而抑制Stat6的乙酰化,從而進一步促進了TAMs向M2方向極化,並維持了腫瘤中免疫抑制性的微環境狀態。因此,靶向Stat6乙酰化修飾或者Trim24活性可以作爲腫瘤免疫幹預的潛在分子靶標。

  中國科學院上海营养与健康研究所博士后于涛和博士生甘叔诚、朱清晨为论文共同第一作者,中國科學院上海营养与健康研究所肖意传研究员和秦骏研究员为共同通讯作者。该研究得到了江苏大学附属医院毛朝明教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院沈坤炜教授等的大力帮助。该研究还得到了科技部、国家自然科学基金委及中國科學院等项目的资助,同时也得到了中國科學院上海营养与健康研究所公共技术平台和动物平台的支持。

  原文鏈接: https://www.nature.com/articles/s41467-019-12384-2